药代动力学参数和抑制大鼠1型和2类固醇5α还原酶的机制:在大鼠中GI198745的体内活性不同决定和非那雄胺

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所属分类:疗效
摘要

表达大鼠杆状病毒的相互作用类固醇5α还原酶1和2型(r5AR1和r5AR2)与17β-N-(2,5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基…

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药代动力学参数和抑制大鼠1型和2类固醇5α还原酶的机制:在大鼠中GI198745的体内活性不同决定和非那雄胺

摘要

杆状病毒表达大鼠类固醇5α还原酶1和2型(r5AR1和r5AR2)与17β-的相互作用[ 123] N - (2,5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基甲基-4-氮杂 - 5α雄甾-1-烯-3-酮(GI198745)在pH 7和37研究°。此5α还原酶抑制剂先前被发现是两个人的5α还原酶同功酶的依赖于时间的抑制剂。与此相反,我们证明在本研究中,尽管GI198745是r5AR2的有效时间依赖性抑制剂,它是r5AR1的一个经典的快速平衡抑制剂。这种类型与人和大鼠5α还原酶的行为已经显示为抑制剂17β - ( N - 丁基氨基甲酰基)-4-氮杂5α雄甾-1-烯-3-酮(非那雄胺),当前用于良性前列腺hyperp疗法lasia。通过GI198745 r5AR1的抑制是与睾酮竞争性和随后的Michaelis-Menten动力学用0.3±0.02 nM的 K i的值。数据为r5AR2的抑制通过GI198745是用两步机制的,一致的,其中 K I 是解离常数为初始酶 - 抑制剂复合物和 K [123 ]图3是用于第二慢步骤的速率常数。伪双分子速率常数( K 3 / K I )为GI198745的关联与r5AR2为(2.0±0.4)×10 7 M -1秒-1。此抑制剂r5AR2的高亲和力通过酶 - 抑制剂的无力复杂到透析后的约7天,在4离解度得到进一步证实。既GI198745和非那雄胺出现由表观i到灭活r5AR2rreversible修改,但r5AR1的古典,可逆抑制剂。因此,我们假设,因为它的药代动力学参数和增加的对r5AR1效力,GI198745比非那雄胺在防止大鼠前列腺的生长。 关键词

5α还原酶inhibitorsTestosterone5α-更有效GI198745的reductaseFinasterideProstatic hyperplasiaAndrogensPharmacokinetics和非那雄胺3

缩写:

r5AR1,大鼠5α还原酶1; r5AR2,大鼠5α还原酶2;以及DHT,双氢 1 现住址:美国杜邦制药公司,纽瓦克,DE

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