醛 – 酮还原酶1C3(AKR1C3)在LNCaP细胞中雄激素转接朝向睾酮代谢导致对5α还原酶抑制剂非那雄胺电阻的过表达

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摘要

5型17β羟基类固醇脱氢酶(AKR1C3)是减少4-雄甾烯-3,17-二酮(Δ4-Adione)与雄激素前列腺的主要酶…

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醛 - 酮还原酶1C3(AKR1C3)在LNCaP细胞中雄激素转接朝向睾酮代谢导致对5α还原酶抑制剂非那雄胺电阻的过表达

摘要

5型17β羟基类固醇脱氢酶(AKR1C3)是降低-4-雄甾烯3前列腺的主要酶,17-二酮(Δ4-Adione)与雄激素受体(AR)的配体睾酮。 AKR1C3在前列腺癌(PCa)和雄激素剥夺疗法后,开发去势抗性前列腺癌(CRPC)上调。 PCA和CRPC常常取决于瘤内的雄激素的生物合成和AKR1C3的上调可能有助于AR配体的细胞内合成和增殖的刺激通过AR信号。为了检验这一假设,我们开发了一个LNCaP前列腺癌细胞系过表达AKR1C3(的LNCaP-AKR1C3),并比较其代谢和增殖反应,Δ4-Adione处理与父母,A的KR1C3负LNCaP细胞。在LNCaP和LNCaP-AKR1C3细胞,代谢经由还原5α进行以形成5α - 雄甾烷-3,17-二酮,然后(EPI)雄甾酮-3-葡糖苷酸。将LNCaP-AKR1C3细胞制成显著较高的睾丸激素-17β葡糖苷酸。当5α还原酶是由抑制非那雄胺,生产睾酮17β - 葡糖苷酸的进一步在LNCaP-AKR1C3细胞升高。当AKR1C3活性与吲哚美辛抑制生产睾酮17β - 葡糖苷酸的混合物显著降低。 Δ4-Adione治疗在两种细胞系刺激的细胞增殖。非那雄胺的LNCaP抑制细胞增殖,与5α - 雄甾-3,17-二酮通过结合突变AR作为主要的代谢产物刺激经济增长是一致的。然而,将LNCaP-AKR1C3细胞资源istant到非那雄胺,与Δ4-Adione代谢从导流一致5α-降低雄激素的睾酮的形成增加的生长抑制性质。吲哚美辛并没有导致因为这治疗导致在LNCaP和LNCaP-AKR1C3细胞相同的代谢轮廓Δ4-Adione诱导增殖的差异。我们的结论是AKR1C3表达转接雄激素的代谢睾酮的结果增殖雄激素敏感的前列腺癌。这种效应被认为是尽管高水平尿苷葡萄糖醛酸转移酶表明AKR1C3活动可以超越这个消除途径的效果。在前列腺癌的治疗选项,目标5α还原酶其中AKR1C3共同存在,则可能是Δ4-Adione的导流到TES有效少由于。tosterone

图形抽象

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亮点

►AKR1C3是一个最过表达基因的去势抵抗性前列腺癌。 ►AKR1C3稳定转染LNCaP细胞其是AKR1C3 null,且其上Δ4-Adione代谢和Δ4-Adione介导的细胞生长的影响进行了研究。 ►的LNCaP-AKR1C3细胞显示Δ4-Adione的到由吲哚美辛抑制睾酮17β-葡糖苷酸显著转换。将LNCaP-AKR1C3细胞的增殖►刺激通过Δ4-Adione是耐非那雄胺抑制与代谢的重新方向到睾酮一致。 ►当AKR1C3和5α还原酶并存在前列腺癌中使用的5α还原酶抑制剂可与非预期的重新由于有害Δ4-Adione睾酮的转移。

关键词

5型17β羟基类dehydrogenase4雄甾烯-3,17-dione5α-ReductaseIndomethacinCastrate抗性前列腺癌☆

通过补助R01-CA90744,P30-支持ES013508和前列腺癌基金会挑战授予代理授予TMP。 MCB是在由NIH培训的部分资金补助T32-DK007314-25和T32-HD007305-22。

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这些作者同等贡献这项工作。

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